Sự khác biệt cơ bản giữa sinh vật nguyên sinh và sinh vật đơn bào là sinh vật nguyên sinh là sinh vật nhân thực trong khi sinh vật đơn bào là sinh vật nhân sơ. Do đó, sinh vật nguyên sinh, chẳng hạn như amoebae, có quan hệ họ hàng gần với con người hơn là sinh vật đơn bào, chẳng hạn như vi khuẩn.
Monerans và sinh vật nguyên sinh đều là sinh vật đơn bào, nhưng điểm giống nhau của chúng phần lớn chỉ dừng lại ở mức độ giải phẫu tổng thể. Monera là một nhóm bao gồm tất cả các vi khuẩn thực sự, trong khi Kingdom Protista chứa tảo đơn bào, amip và loài tham số. Nguyên sinh chất có màng bên ngoài tương đối đơn giản và thành tế bào cũng đơn giản, hoặc không có. Monerans có thành tế bào phức tạp về mặt hóa học và, với rất ít trường hợp ngoại lệ, không có lông mao, lông roi hoặc giả lông phổ biến ở các sinh vật nguyên sinh. Nguyên sinh chất có nhân tế bào rời rạc chứa DNA hướng thẳng được tổ chức thành nhiều nhiễm sắc thể. Monerans không có nhân, và DNA của chúng được sắp xếp như một nhiễm sắc thể hình vòng đơn. Nguyên sinh vật, như đúng với tất cả các sinh vật nhân chuẩn, thực hiện quá trình tổng hợp protein với sự hỗ trợ của các thành phần tế bào riêng biệt được gọi là bào quan mà monerans hoàn toàn thiếu. Các sinh vật nguyên sinh có thể sinh sản hữu tính hoặc vô tính, tùy thuộc vào loài và môi trường, trong khi đơn bào thường sinh sản vô tính thông qua phân hạch nhị phân. Monera cho đến nay là vương quốc lớn nhất và đa dạng nhất của sự sống, trong khi các sinh vật nguyên sinh duy trì sự tương đồng tương đối về hóa học, giải phẫu và hành vi.
