Sự khác biệt cơ bản giữa cá và động vật lưỡng cư là cá chỉ có thể sống trong nước và động vật lưỡng cư có thể sống cả trong và ngoài nước. Sự khác biệt khác giữa cá và động vật lưỡng cư bao gồm môi trường sống, sự khác biệt ở loại da và sự hiện diện của các chi.
Là một lớp động vật, cá lâu đời hơn nhiều so với động vật lưỡng cư, đã tiến hóa cách đây 370 triệu năm trong kỷ Devon. Động vật lưỡng cư là loại động vật có xương sống đầu tiên, hoặc động vật có gai, tiến hóa từ cá và rời môi trường sống dưới nước để đến định cư ở vùng đất khô hạn.
Trong khi cá tự đẩy mình trong nước bằng vây hoặc trôi theo dòng chảy dưới nước và không có chi, động vật lưỡng cư có chi và có thể chạy, nhảy, leo trèo hoặc bơi cả trên cạn và dưới nước. Trong khi cá thở bằng cách lọc oxy từ nước qua mang, động vật lưỡng cư không có mang và có thể thở không khí, mặc dù một số loài có thể nín thở dưới nước trong thời gian dài. Cá được bao phủ bởi vảy và da của chúng không cho phép vật chất đi qua; động vật lưỡng cư có lớp da thấm, cho phép khí và các phân tử đi qua. Một số loài lưỡng cư phổ biến bao gồm ếch, kỳ nhông cóc và sa giông. Một số loại cá phổ biến bao gồm cá da trơn, cá mập, cá hồi, cá hồi và cá tầm.
