Các bệnh đã gây ra cho những người thuộc địa Mỹ thời kỳ đầu bao gồm sốt phát ban, còn được gọi là sốt phát ban hoặc sốt đốm, cũng như sốt rét và viêm não. Bệnh kiết lỵ và tăng natri huyết hay còn gọi là ngộ độc muối cũng là một mối đe dọa đáng chú ý đối với sức khỏe của người Mỹ thuộc địa.
Bệnh đậu mùa cũng là một mối đe dọa nham hiểm vào thời điểm đó. Một trận dịch đậu mùa ở Williamsburg thuộc địa từ năm 1747 đến năm 1758 đã ảnh hưởng đến 754 người. Một số lượng lớn người Mỹ bản địa đã bị xóa sổ trong thời kỳ thuộc địa khi họ mắc các bệnh bao gồm cả bệnh đậu mùa. Các đợt dịch bệnh do người châu Âu du nhập đã làm giảm 90% dân số người Mỹ bản địa ở New England từ năm 1615 đến năm 1633.
