Cha của Christopher Columbus, Domenico Columbus, là một thợ dệt len. Columbus sinh ra trong một gia đình trung lưu làm thợ dệt ở Genoa, Ý. Columbus xấu hổ về nền tảng gia đình tầm thường của mình và không thường xuyên nói về cha mẹ mình.
Ban đầu, Columbus tham gia vào công việc kinh doanh của gia đình là bán và xử lý len. Tuy nhiên, ngay sau khi gia nhập công việc kinh doanh của gia đình, anh rời đi năm 14 tuổi để bắt đầu sự nghiệp đi biển.
Columbus có ba anh trai và một em gái. Hai người anh trai của anh, Bartholomew và Diego, đã cùng anh tham gia các chuyến du lịch và khám phá biển, trong khi anh trai và em gái còn lại của anh ở lại Ý.
