Sông Mississippi rất quan trọng do sự cần thiết của nó trong thương mại Hoa Kỳ. Các thành phố như New Orleans, St. Louis và Minneapolis đều lấy nước từ sông.
Sông Mississippi cung cấp năng lượng thủy điện cho một số thành phố khác nhau. Con sông dài thứ hai ở Hoa Kỳ và có 25 âu thuyền và đập. Con sông cũng thoát nước lũ, ngăn lũ lụt nhiều vùng trên khắp nước Mỹ. Trên thực tế, có 31 tiểu bang và 2 tỉnh của Canada thoát nước vào Mississippi. Điều này bao gồm hàng ngàn sông và suối tạo thành hệ thống thoát nước của nó. Các sà lan vận chuyển khắp vùng Trung Tây có thể vận chuyển đến và đi từ các cảng có thể tiếp cận qua Vịnh Mexico, điều này đóng vai trò quan trọng trong giao thương và vận tải. Vận tải đường sông là hình thức giao thông đi lại rẻ nhất của các nước Đông Nam Hoa Kỳ. Dòng sông này rất quan trọng trong Nội chiến, và nhiều tàu thuyền đã chiến đấu trên đó để giành quyền kiểm soát các cảng khác nhau nằm dọc theo sông. Việc buôn bán tàu hơi nước trong Nội chiến là đặc biệt quan trọng, mặc dù nó đã được thay thế phần lớn bằng đường ray.
Hernando de Soto đã phát hiện ra con sông dành cho người châu Âu vào năm 1541, mặc dù các nền văn hóa khác, chẳng hạn như người Tây Ban Nha, có thể đã phát hiện ra nó.
