Một trong những kết quả của khái niệm Định mệnh Tuyên bố là nó đã trở thành một chính sách đối ngoại của Hoa Kỳ trong thế kỷ 19. Niềm tin phổ biến rằng Chúa đứng sau sự hoàn thành của chủ nghĩa bành trướng của Mỹ đã giúp biện minh cho cuộc chiến với Mexico bắt đầu sau khi Texas tuyên bố độc lập. Vùng lãnh thổ mà Mỹ giành được sau chiến thắng trong cuộc chiến với Mexico sau đó đã cung cấp một con đường cho người di cư từ phía tây đến bờ biển Thái Bình Dương và giải pháp cho vấn đề gia tăng dân số và nhập cư nghiêm trọng đang diễn ra ở nửa phía đông của đất nước.
Niềm tin vào Manifest Destiny cũng được dùng để biện minh cho những người định cư ở phía tây tiếp quản những vùng đất trước đây do thổ dân Mỹ chiếm đóng. Các bộ lạc bản địa bị nhiều người coi là những kẻ man rợ thiếu văn minh và những luận điệu về chủng tộc và tôn giáo thường được đưa vào tầm nhìn của Manifest Destiny về việc văn minh hóa người Mỹ bản địa để họ có thể chung sống hòa bình với những người định cư da trắng. Tuy nhiên, kết quả cuối cùng là xung đột và trong một số trường hợp, buộc phải di dời toàn bộ bộ lạc bản địa.
