Một trận dịch đậu mùa quét qua Đế chế Inca, làm suy yếu nó đúng lúc người chinh phục Tây Ban Nha Francisco Pizarro cùng người dân và các đồng minh của ông ta chinh phục nó. Cũng có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy đế chế này đã sụp đổ , cơ sở hạ tầng của nó bị hư hại do mở rộng quá mức và chính phủ của nó bị xung đột.
Hoàng đế Inca Huayna Capac chết vì bệnh đậu mùa cùng với người thừa kế của mình ngay khi những kẻ chinh phạt tiếp xúc với đế quốc. Bởi vì ông có hai người con trai khác, Atahualpa và Huascar, những người khao khát ngai vàng, cái chết của ông đã gây ra một cuộc nội chiến. Ngay sau khi Atahualpa bị người anh cùng cha khác mẹ của mình là Huascar giết chết, Pizarro đã xử tử Atahualpa, sau đó lập vua bù nhìn của riêng mình, một thiếu niên tên là Manco Inca.
Người Inca chống lại Pizarro một lần nữa khi vợ của Manco Inca bị anh trai của Pizarro cướp mất. Họ đã bị những người Tây Ban Nha trang bị vũ khí dày đặc đè bẹp, và sự tàn phá ngày càng tăng của bệnh đậu mùa đã ngăn cản sự kháng cự thêm nữa.
