Sự sụp đổ của Đế chế Aztec xảy ra do cuộc chinh phục Trung Mỹ của người Tây Ban Nha. Sau một số cuộc tiếp xúc ngắn và bạo lực vào năm 1517, một lực lượng Tây Ban Nha dưới sự chỉ huy của Hernan Cortes đã đến vào năm 1519 để khuất phục hoàn toàn người Aztec. Sau khi chiến tranh và bệnh tật quét qua đế chế, đế chế này đã sụp đổ vào năm 1521.
Phần lớn những người đàn ông trong đoàn thám hiểm Cortes không biết về mục tiêu thực sự của họ, với nhiều người tin rằng họ đến đó để thiết lập quan hệ với Đế chế Aztec. Ngay sau khi hạ cánh, khi Cortes ra lệnh tấn công, một số người của hắn đã bắt đầu một cuộc binh biến. Đối mặt với một cuộc nổi dậy có thể xảy ra, Cortes đã cho tàu của đoàn thám hiểm đánh đắm và đốt cháy trong bến cảng để loại bỏ mọi khả năng quay trở lại vùng đất của Tây Ban Nha ở Cuba.
Một trong những yếu tố chính khiến người Aztec suy yếu là bệnh tật do người châu Âu mang lại. Một người lính mắc bệnh đậu mùa từ một nô lệ trong một cuộc thám hiểm khác, và khi lực lượng này bị một nhóm đột kích Aztec tràn ngập, người đàn ông đã bị giết và tài sản của anh ta bị cướp phá. Từ lần lây nhiễm đơn lẻ đó, bệnh đậu mùa lây lan nhanh chóng trong toàn bộ dân số Aztec, vì họ không có sức đề kháng tự nhiên với vi rút. Khoảng 25% dân số Aztec cuối cùng đã chết vì căn bệnh này.
