Mexico bị người Tây Ban Nha đô hộ. Các đội quân của người Tây Ban Nha chinh phục người Tây Ban Nha Hernan Cortes đã đánh bại người Aztec vào ngày 13 tháng 8 năm 1521. Cuộc chinh phục người Yucatan là một chiến dịch dài hơn nhiều, kéo dài từ năm 1551 đến năm 1697 .
Cortes đến bờ biển Mexico và thành lập thành phố Veracruz của Tây Ban Nha vào ngày 22 tháng 4 năm 1519. Từ đó, ông và quân đội của mình tiến vào đất liền hướng tới thủ đô Tenochtitlan của người Aztec nổi tiếng, nơi họ đến vào cuối năm 1519. Ban đầu được chào đón bằng quà tặng bởi hoàng đế Aztec Moctezuma, Cortes và người của ông đã đóng trại tại thành phố thủ đô. Khi Cortes được gọi đi gặp các sứ thần hoàng gia từ Tây Ban Nha, người của anh ta trở nên sợ hãi trước một cuộc tấn công từ người Aztec và tiến hành một cuộc thảm sát tại Templo Mayor.
Khi Cortes trở lại, Moctezuma gặp anh ta với hy vọng tránh được một cuộc chiến toàn diện. Hoàng đế Aztec sau đó bị chính người dân của mình ném đá đến chết. Hoàng đế mới của người Aztec, Cuitlahuac, đã đánh đuổi người Tây Ban Nha khỏi Tenochtitlan. Tuy nhiên, Cortes sau đó trở thành đồng minh của Vương quốc Tlaxcala, tích lũy một số lượng lớn quân tình nguyện, tấn công Tenochtitlan bằng đường thủy, và đưa thành phố vào vòng vây.
Bị tàn phá bởi dịch bệnh do những kẻ xâm lược châu Âu vô tình lây lan và không được tiếp cận với nước sạch hoặc thực phẩm, người Aztec cuối cùng đã đầu hàng. Tây Ban Nha đổi tên vùng đất này thành Viceroyalty of New Spain và vẫn là người cai trị có chủ quyền trong 300 năm tiếp theo. Trong thời gian này, họ mở rộng lãnh thổ của mình bao gồm Yucatan và các vùng đất ở Trung Mexico.
