Là kết quả của sự tương tác giữa Thế giới Cũ và Thế giới Mới bắt đầu với chuyến hành trình đến Châu Mỹ của Christopher Columbus, một số căn bệnh mới đã được đưa vào người Mỹ bản địa bao gồm cúm, đậu mùa, sốt rét, sởi và vàng da sốt. Hệ thống miễn dịch của người Mỹ bản địa, chưa bao giờ tiếp xúc với các loại bệnh trước khi người châu Âu đến, tỏ ra rất nhạy cảm với các mầm bệnh mới. Một số ước tính cho thấy số người chết vì các bệnh châu Âu trong cộng đồng người Mỹ bản địa lên tới 80 đến 95% trong 150 năm đầu tiên sau cuộc đổ bộ năm 1492 của Columbus.
Hầu hết các bệnh do người châu Âu mang đến châu Mỹ đều rất dễ lây lan và lây lan nhanh chóng trong cộng đồng người Mỹ bản địa, ngay cả trong trường hợp các nhóm bị ảnh hưởng không có tiếp xúc trực tiếp với người châu Âu. Bệnh đậu mùa, căn bệnh mà một số lượng đáng kể người châu Âu đã phát triển khả năng miễn dịch có được, là căn bệnh nguy hiểm nhất trong số những căn bệnh mới mang đến bờ biển Hoa Kỳ. Người Mỹ bản địa thiệt mạng tương đối lớn hơn nhiều so với số người thiệt mạng ở châu Âu trong trận dịch hạch lan rộng, được gọi là Cái chết Đen.
Bệnh sốt vàng da ở lục địa Châu Mỹ được cho là kết quả của việc buôn bán nô lệ ở Đại Tây Dương. Những nô lệ được đưa đến châu Mỹ đã phát triển khả năng miễn dịch có được đối với căn bệnh này ở châu Phi, nhưng hệ thống miễn dịch của thổ dân châu Mỹ và người định cư châu Âu không được chuẩn bị để chống lại căn bệnh này và dịch sốt vàng da tiếp tục bùng phát ở các thuộc địa cho đến khi Những năm 1800.
