Trong vở kịch Shakesperian "Macbeth", Macduff chọn chạy trốn đến Anh để đáp trả vụ Macbeth giết Duncan để ủng hộ Malcolm, con trai và người thừa kế của Duncan. Tuy nhiên, khi chạy trốn đến Anh, Macduff lên án chính gia đình mình, người đã bị Macbeth sát hại để đáp trả. Khi chạy trốn sang Anh, Macduff cũng cố gắng thuyết phục Malcolm giành lại ngai vàng của Scotland bằng một cuộc phô trương vũ lực.
Trong vở kịch, cuộc đối thoại đầu tiên của Macduff liên quan đến việc phát hiện ra xác chết của Vua Duncan bên trong lâu đài của Macbeth. Quyết định bỏ trốn sang Anh của anh ta là do anh ta nghi ngờ rằng Macbeth thực chất là kẻ đã giết Duncan. Khi ở Anh và cố gắng thuyết phục Malcolm hành động, Macduff được thông báo về cái chết của gia đình anh ta và hậu quả của hành động của anh ta bởi một người Scotland khác tên là Ross.
Cuối cùng Macduff trở về Scotland cùng với Malcolm và các đồng minh người Anh của họ và gặp Macbeth trong trận chiến tại Lâu đài Dunsinane. Macduff cuối cùng đã giết Macbeth, mặc dù trong vở kịch, điều này xảy ra ở giai đoạn cuối. Sau đó, anh ta đưa đầu của mình cho Malcolm và tuyên bố anh ta là vị vua hợp pháp của Scotland.
Trước khi Vua Duncan bị Macbeth ám sát, Macduff đã giữ danh hiệu Thane of Fife. Những tài liệu tham khảo đầu tiên về Macduff được tìm thấy trong một tác phẩm thế kỷ 14 được gọi là "Chronica Gentis Scotorum."
