Truman đã đưa ra quyết định thả bom nguyên tử xuống Nagasaki và Hiroshima vào tháng 8 năm 1945 để chấm dứt phần Thái Bình Dương của Chiến tranh thế giới thứ hai. Có giả thuyết rằng đây cũng là một minh chứng của quyền lực cho Liên Xô, mở đầu Chiến tranh Lạnh.
Sau khi Đức đầu hàng vào năm 1945, Truman phải đối mặt với việc kết thúc chiến tranh ở Thái Bình Dương. Nhật Bản đã bị đào sâu, dự đoán một cuộc xâm lược trên đất liền. Bộ trưởng Chiến tranh Hoa Kỳ, Henry Stimson, sau đó ước tính rằng sẽ phải mất một triệu hoặc nhiều hơn thương vong của người Mỹ để loại bỏ chúng, gần bằng con số mà cuộc chiến đã gây ra. Ông ước tính thêm rằng có tới hai triệu người Nhật Bản sẽ chết trong cuộc phòng thủ.
Khi Dự án Manhattan đạt kết quả thử nghiệm thành công vào tháng 7, Truman quyết định cho Nhật Bản thấy rằng một cuộc xâm lược trên bộ là không cần thiết. Lần đầu tiên ông cho họ cơ hội đầu hàng vô điều kiện. Khi họ từ chối, ông đã ra lệnh cho quân đội thả quả bom đầu tiên, Fat Man, xuống Hiroshima vào ngày 6 tháng 8. Liên Xô, được giải phóng khỏi cuộc chiến ở châu Âu, tuyên chiến với Nhật Bản vào ngày 8 tháng 8, xâm lược và áp đảo các lực lượng Nhật Bản trong Mãn Châu. Quả bom Little Boy, quả bom nguyên tử khác duy nhất của Hoa Kỳ, đã được thả xuống Nagasaki vào ngày 9 tháng 8.
Vào ngày 10 tháng 8, Hoàng đế Hirohito đề nghị đầu hàng. Không hoàn toàn một tháng sau vào ngày 2 tháng 9, quân Nhật ký chính thức đầu hàng trên tàu U.S.S. Missouri ở Vịnh Tokyo.
