Tác động của Thỏa hiệp Missouri là nó duy trì sự cân bằng giữa các quốc gia nô lệ và chống chế độ nô lệ, đồng thời trì hoãn sự bùng nổ của Nội chiến. Đây cũng là lần đầu tiên Quốc hội tham gia vào quy định của chế độ nô lệ.
Năm 1819, Missouri nộp đơn xin gia nhập công đoàn với tư cách là một quốc gia nô lệ. Vào thời điểm đó, các quốc gia nô lệ và các quốc gia chống nô lệ rất cân bằng và không bên nào muốn nhường lợi thế cho bên kia. Các quốc gia nô lệ miền Nam cho rằng các quốc gia mới nên được tự do lựa chọn chế độ nô lệ, trong khi các quốc gia chống nô lệ ở miền Bắc nhấn mạnh rằng Quốc hội có quyền cấm chế độ nô lệ. Thỏa hiệp Missouri có hai phần. Thứ nhất, Missouri được kết nạp vào liên minh với tư cách là một quốc gia nô lệ, nhưng Maine được kết nạp với tư cách là một quốc gia tự do. Ngoài ra, một đường tưởng tượng trên lãnh thổ của Louisiana Purchase phân tách các khu vực tự do và nô lệ.
Thỏa hiệp Missouri vẫn là luật cho đến năm 1854, khi nó bị bãi bỏ bởi Đạo luật Kansas-Nebraska cho phép dân chúng của hai bang mới này được lựa chọn địa phương của họ là nô lệ hoặc chống nô lệ. Ba năm sau, Tòa án Tối cao Hoa Kỳ tuyên bố Thỏa hiệp Missouri là vi hiến. Vấn đề nô lệ tiếp tục gây tranh cãi cho đến khi nổ ra trong Nội chiến Hoa Kỳ, diễn ra từ năm 1861 đến năm 1865, trong đó hơn 600.000 binh sĩ đã thiệt mạng.
