Meriwether Lewis và William Clark đã gặp hoặc nghe nói về hơn 100 bộ lạc thổ dân châu Mỹ bao gồm bộ tộc Teton Sioux, Yankton Sioux, Crow, Osage và Walla Walla. Cuộc hành trình của họ vào đầu thế kỷ 19 đã đưa họ đi qua nhiều vùng lãnh thổ của người da đỏ ở vùng ngày nay là miền Tây Hoa Kỳ.
Trong số những người da đỏ ở Plains, Lewis và Clark đã chạm trán với các bộ tộc Blackfeet, Omaha, Missouri và Kaw và những người khác. Đây là những người Mỹ bản địa với lối sống du mục, theo đàn trâu.
Tại Great Basin, các nhà thám hiểm đã gặp những người da đỏ Shoshone và Bannock, những người chủ yếu kiếm ăn và đào tìm các loại thực phẩm như các loại hạt và quả mọng.
Dọc theo lưu vực sông Columbia, các du khách đã gặp những người da đỏ ở Cao nguyên, chẳng hạn như Palouse và Flathead, những người đánh cá bậc thầy.
Những thổ dân châu Mỹ bản địa ven biển phía tây bắc là những thợ chế tác gỗ xuất sắc, Lewis và Clark lần đầu tiên chạm trán với các cột vật tổ giữa TiIlamook và Clatsop.
