Hoa Kỳ giành được toàn quyền kiểm soát Kênh đào Panama vào năm 1903 thông qua Hiệp ước Hay-Bunau-Varilla với Panama sau khi gửi tàu chiến đến giúp Panama giành độc lập từ Columbia. Hiệp ước quy định rằng, với khoản thanh toán một lần là 10 triệu đô la, phí thuê hàng năm là 250.000 đô la và lời hứa bảo vệ của Hoa Kỳ, Panama đã cấp cho Hoa Kỳ quyền kiểm soát vĩnh viễn đối với kênh đào và 5 dặm đất ở hai bên.
Lần đầu tiên Hoa Kỳ lên kế hoạch xây dựng một kênh đào từ Đại Tây Dương đến Thái Bình Dương qua Nicaragua, nhưng nỗ lực này không bao giờ vượt quá các cuộc đàm phán. Trong khi đó, người Pháp đã cố gắng xây dựng một con kênh xuyên qua Panama, nhưng sau bảy năm nỗ lực và thiệt hại về sinh mạng của 20.000 người, dự án đã phá sản. Năm 1902, Hoa Kỳ mua lãnh thổ kênh đào thuộc sở hữu của Pháp với giá 40 triệu đô la. Năm 1903, Hoa Kỳ và Columbia ký Hiệp ước Hay-Herran, với các điều khoản tương tự như hiệp ước sau đó với Panama, nhưng thượng viện Colombia từ chối phê chuẩn. Tổng thống Theodore Roosevelt đảm bảo với người Panama rằng, nếu họ nổi dậy và tuyên bố độc lập, Hải quân Hoa Kỳ sẽ hỗ trợ họ. Đổi lại, chính phủ mới của Panama đã thông qua hiệp ước với Hoa Kỳ.
Hoa Kỳ nắm toàn quyền kiểm soát Kênh đào Panama và Vùng kênh đào cho đến năm 1979, khi họ chuyển giao phần lớn Vùng Kênh đào và quyền kiểm soát một phần kênh đào cho chính phủ Panama. Vào ngày 31 tháng 12 năm 1999, Hoa Kỳ rút hoàn toàn khỏi kênh đào và Khu vực kênh đào và chuyển giao các hoạt động cho Panama.
