Sự kết thúc của thời kỳ Phục hưng chủ yếu là do sự khởi đầu của cuộc Cải cách Tin lành, gây ra xung đột bạo lực trên khắp châu Âu và loại bỏ phần lớn nguồn tài trợ cho nghệ thuật. In ấn, sự phát hiện ra Thế giới mới và việc dẫn đường tới Mũi Hảo Vọng của Vasco da Gama cũng góp phần vào kết thúc của nó.
Thời kỳ Phục hưng chứa đựng những mầm mống kết thúc của chính nó. Sự phát triển rộng rãi của nghệ thuật, khoa học và văn học đã tạo ra một tầng lớp có học, những người bắt đầu thắc mắc về giáo lý Công giáo. Nổi bật trong số này là Martin Luther, một tu sĩ người Đức, trong khi dịch Kinh thánh từ nguyên bản tiếng Hy Lạp, đã phát hiện ra rằng những lời dạy của nhà thờ như truyền thuyết không được văn bản ủng hộ. Đã bị xáo trộn bởi việc nhà thờ bán sự cứu rỗi thông qua các thú vui và sự bảo trợ nghệ thuật, Luther đã khởi xướng cuộc Cải cách Tin lành khi đóng đinh "95 luận đề" của mình trước cửa nhà thờ của chính mình.
Phần lớn thời kỳ Phục hưng được thúc đẩy bởi sự giàu có của Giáo hội Công giáo và các tỉnh của Ý, và khi các tầng lớp giàu có và quý tộc bắt đầu quay lưng lại với nhà thờ, họ cũng bắt đầu ít tài trợ cho nghệ thuật hơn. Việc khám phá ra Thế giới Mới và việc da Gama khám phá ra một tuyến đường biển đến Ấn Độ đã làm dịch chuyển các tuyến thương mại ra khỏi Ý và sang Bồ Đào Nha và bờ biển phía tây của châu Âu, làm giảm thu nhập của người Ý. Thời kỳ Phục hưng chuyển dịch về phía bắc trước tiên sang Pháp, Hà Lan và Anh, theo sau sự giàu có, trước khi tàn lụi hoàn toàn vào đầu thế kỷ 17, nhường chỗ cho Thời đại Khai sáng.
