Trước khi được tái định cư trên Đường mòn Nước mắt, người Mỹ bản địa Cherokee đã chiếm đóng một khu vực rộng lớn của miền Nam Hoa Kỳ bao gồm các bang ngày nay là Georgia, Tennessee, Bắc Carolina và Nam Carolina. Người Cherokee cũng chiếm các bang ngày nay là Kentucky, Alabama, Virginia và Tây Virginia.
Đường mòn Nước mắt đã tái định cư người Mỹ bản địa Cherokee đến "Lãnh thổ của người da đỏ", chủ yếu bao gồm các vùng đất phía tây sông Mississippi. Việc buộc phải di dời và di dời này là kết quả của Đạo luật Di dời Ấn Độ năm 1830 được các quan chức Hoa Kỳ thông qua nhằm duy trì nền giáo dục và các tiêu chuẩn đạo đức cao hơn. Tuy nhiên, vào thời điểm di dời, người Cherokee thực sự có tỷ lệ biết chữ cao hơn những người Mỹ không phải là thổ dân, mặc dù bằng ngôn ngữ mẹ đẻ của họ.
