Hiến pháp mới của Hợp chủng quốc Hoa Kỳ, được soạn thảo vào tháng 9 năm 1787 và cuối cùng được cả 13 tiểu bang phê chuẩn vào năm 1790, đã nhận được sự chấp thuận đáng kể của Thomas Jefferson. Tuy nhiên, ông đã không đồng ý về một số vấn đề, nhiều vấn đề đã được xử lý bằng các bản sửa đổi sau này.
Thomas Jefferson đã tóm tắt suy nghĩ của mình về Hiến pháp mới trong một bức thư gửi cho Francis Hopkinson ngày 13 tháng 3 năm 1789. Trong bức thư đó, Jefferson đã chấp thuận, như ông nói, về "khối lượng lớn" của Hiến pháp mới. Đặc biệt, ông tán thành việc hợp nhất chính phủ và tổ chức của nó thành các nhánh hành pháp, lập pháp và tư pháp. Ông cũng ủng hộ tính chất lưỡng viện của cơ quan lập pháp, cũng như cách thức bỏ phiếu khác nhau giữa hai cơ quan này, theo quan điểm của ông cho phép "thỏa hiệp vui vẻ" giữa lợi ích của các bang ngày càng ít dân cư. Jefferson cũng đồng tình với quyền đánh thuế của chính phủ liên bang.
Mối quan tâm của ông về việc cơ quan lập pháp cũng như hành pháp bãi bỏ các quyền cá nhân, đã được đề cập trong Tuyên ngôn Nhân quyền, được phê chuẩn và bổ sung vào Hiến pháp năm 1791. Tuy nhiên, ông quan tâm đến các giới hạn nhiệm kỳ đối với hành pháp, đã không được giải quyết cho đến khi Tu chính án thứ 22 giới hạn người điều hành trong hai nhiệm kỳ. Quốc hội đã thông qua sửa đổi vào năm 1947 và tất cả các bang đã phê chuẩn nó vào năm 1951.
