Meriwether Lewis và William Clark đã phát hiện ra 100 loài động vật mới và 170 loài thực vật mới trong khi tạo bản đồ chi tiết về lãnh thổ mới mà Hoa Kỳ mua từ người Pháp trong vụ Mua bán Louisiana. Những người đàn ông đã đi gần 3.700 dặm từ sông Mississippi đến Thái Bình Dương bằng cách đi bộ, cưỡi ngựa và đi thuyền.
Cuộc thám hiểm của Lewis và Clark bắt đầu vào ngày 14 tháng 5 năm 1804, nơi sông Missouri đổ vào sông Mississippi. Clark chịu trách nhiệm giám sát những người đàn ông đi cùng họ và vạch ra một lộ trình. Đây là một nhiệm vụ khó khăn vì họ không có bản đồ đáng tin cậy để sử dụng vì đây là lãnh thổ mới. Lewis đã thu thập một số mẫu thực vật và động vật trên đường đi và thực hiện các quan sát khoa học. Do địa hình hiểm trở, những người đàn ông chỉ đi được khoảng 12 đến 14 dặm vào một ngày đẹp trời.
Lewis và Clark quay trở lại St. Louis vào ngày 23 tháng 9 năm 1806. Do họ đã đi chưa được bao lâu, nhiều người sợ rằng họ đã chết trong chuyến hành trình của mình. Bất chấp những khó khăn mà nhóm phải đối mặt trong chuyến thám hiểm này, chỉ có một người đàn ông thiệt mạng trong chuyến đi. Trung sĩ Charles Floyd chết vì vỡ ruột thừa trong khi cả nhóm đi xuôi dòng sông Missouri.
