Con người là kẻ thù lớn nhất của cá mập trắng lớn. Cá mập trắng lớn nằm trong số hàng triệu con cá mập mắc vào lưới đánh cá mỗi năm, bị tàu đánh cá vứt bỏ do đánh bắt hoặc bị cắt vây để làm súp vây cá mập.
Kẻ thù lớn thứ hai của cá mập trắng lớn là cá voi sát thủ. Thực sự là loài cá heo lớn nhất thế giới, cá voi sát thủ đã được quan sát thấy săn mồi cá mập trắng lớn bằng các cuộc tấn công phối hợp với các thành viên khác trong nhóm gia đình của cá voi sát thủ, được gọi là một con.
Một kẻ thù lớn khác của cá mập trắng lớn là những con cá mập trắng lớn khác. Cá mập trắng lớn là loài động vật ăn thịt, có nghĩa là động vật sinh ra để sống non. Trong bụng mẹ, cá mập con ăn thịt anh chị em của chúng cho đến khi chỉ còn lại một hoặc hai con. Khi những con cá mập trắng lớn được sinh ra, chúng phải bơi ra xa mẹ để tránh bị ăn thịt. Cá mập trắng lớn từng được biết đến là loài tấn công và giết chết các đối thủ.
