Sự sụp đổ của nền văn minh Aztec là kết quả của nhiều yếu tố, bao gồm cả tôn giáo của họ. Các yếu tố khác bao gồm bệnh tật và sự thiếu trung thành của người dân.
Khi Hernan Cortes người Tây Ban Nha đến Mexico vào năm 1519, ông được đối xử như một vị khách danh dự chứ không phải kẻ thù. Phong tục của người Aztec yêu cầu khách của họ phải được đối xử đặc biệt, nhưng chính sự giống nhau của Cortes với Quetzalcoatl khiến họ coi Cortes và thủy thủ đoàn của anh ta như một vị khách danh dự. Quetzalcoatl là một vị thần mà tôn giáo của người Aztec đã dạy đã trở lại dưới hình dạng con người. Cortes có thể kết bạn với một số người đã cùng anh chiến đấu chống lại những kẻ thống trị Aztec.
Bệnh đậu mùa đã giết chết một số người Aztec. Căn bệnh này có thể lây nhiễm từ một trong những người Tây Ban Nha đi du lịch cùng Cortes. Một khi giao tranh nổ ra giữa người Tây Ban Nha và người Aztec, số người còn lại ít hơn để bảo vệ đế chế. Người Aztec cũng có ít vũ khí tối tân hơn người Tây Ban Nha. Kết quả là, Cortes đã có thể nhanh chóng vượt qua người Aztec và giành quyền kiểm soát các thành phố quan trọng, chẳng hạn như Tenochtitla. Người Aztec đã có thể tạm thời giành lại quyền kiểm soát Tenochtitlan, nhưng người Tây Ban Nha đã chống trả và chinh phục thành phố. Ước tính có khoảng 240.000 người đã thiệt mạng trong cuộc chiến giành đế chế Aztec.
