Christopher Columbus qua đời vào năm 1506. Các bác sĩ hiện đại tin rằng ông bị Hội chứng Reiter hay còn gọi là viêm khớp phản ứng, một căn bệnh do nhiễm vi khuẩn đường ruột hoặc các bệnh lây truyền qua đường tình dục như bệnh lậu. Không ai chắc chắn Columbus bao nhiêu tuổi. vào thời điểm ông qua đời, nhưng các nhà sử học cho rằng tuổi của ông vào khoảng 55.
Khi Columbus trở về sau chuyến du lịch đến Tây Ban Nha vào năm 1503, ông bắt đầu cảm thấy ốm yếu. Anh ta bị viêm mắt cũng như viêm khớp, và những nghi ngờ về tình trạng tâm thần của anh ta đã được đặt ra. Đến tháng 5 năm 1505, tình trạng của ông trở nên tồi tệ hơn rất nhiều. Ông mất ngày 20 tháng 5 năm 1506.
Columbus được cho là được chôn cất ở Tây Ban Nha tại Nhà thờ Seville.
