Sông Mississippi hình thành phần lớn trong Thời kỳ băng hà lớn khi các tảng băng lớn bắt đầu tan chảy, và kết quả là nước đọng lại trong các hồ băng ở vùng mà ngày nay là Wisconsin và Minnesota. Dòng nước này từ từ rút về phía Vịnh Mexico, khắc dòng sông Mississippi khi nó chảy.
Sông Mississippi và các phụ lưu của nó là hệ thống thoát nước lớn nhất ở Bắc Mỹ. Bắt đầu từ phía bắc Minnesota, nó đi về phía nam, đến tận Vịnh Mexico, mang theo nước chảy từ Dãy núi Rocky và Appalachian ra đại dương. Sông Mississippi có lưu vực thoát nước lớn thứ tư trên thế giới, bao gồm hơn 1,2 triệu dặm vuông và khoảng 40% diện tích đất liền của Hoa Kỳ.
Đồng bằng sông Mississippi, nơi nó chảy vào Vịnh Mexico, được cho là hình thành ban đầu khoảng 7.000 năm trước. Tuy nhiên, nó tiếp tục thay đổi khi sông mang phù sa từ các phần trên của lục địa và lắng đọng chúng trong vùng vịnh. Khi lượng trầm tích tăng lên, thực vật bắt đầu phát triển, về cơ bản là mở rộng đất ra xa hơn nữa vào vùng từng là đại dương. Do đó, con đường của sông Mississippi đến Vịnh Mexico liên tục dài hơn. Lực lượng Công binh Lục quân Hoa Kỳ đã xây dựng một số công trình để ngăn dòng sông thay đổi dòng chảy do những thay đổi ở vùng đồng bằng của nó.
