Theo Trung tâm Nhân văn Quốc gia, khu định cư đầu tiên của người Tây Ban Nha ở Bắc Mỹ là La Isabela (Isabella), được đặt theo tên của nữ hoàng Tây Ban Nha. Nó nằm trên bờ biển phía bắc của Hispaniola, ngày nay được gọi là Cộng hòa Dominica.
Christopher Columbus đã thành lập khu định cư này trong chuyến hành trình thứ hai đến Châu Mỹ vào năm 1494, sau khi được sự cho phép của Vua Ferdinand và Nữ hoàng Isabela. Vàng là động lực của quá trình thực dân Tây Ban Nha, nhưng việc định cư đã được chứng minh là một thảm họa. Vàng ít được tìm thấy, và thời tiết hỗn loạn, mất mùa và xung đột với người bản địa chứng tỏ là quá nhiều cho việc định cư. Columbus trở lại Tây Ban Nha vào năm 1496, và khu định cư bị bỏ hoang vào năm 1498.
