Nhược điểm nổi bật nhất của các loài được chọn lọc nhân tạo là chúng rất dễ bị bệnh. Vì một số đặc điểm được lai tạo, sự biến đổi trong loài bị giảm đi đáng kể, khiến chúng trở nên rất nhạy cảm với những thay đổi của môi trường, bao gồm cả các yếu tố sinh học và phi sinh học.
Chọn lọc nhân tạo cũng có thể gây ra những hậu quả không lường trước được, như trong trường hợp của ong mật châu Phi, còn được gọi là ong sát thủ. Trong khi những con ong được lai tạo để tạo ra nhiều mật hơn, thì những đặc điểm gây ra sự gia tăng tính hung dữ cũng vô tình được truyền lại. Điều này đã dẫn đến cái chết của một số người vì những con ong ngày càng trở nên phòng thủ hơn.
Sinh sản có chọn lọc, một thuật ngữ khác của chọn lọc nhân tạo, cũng có thể có tác động bất lợi đối với bản thân loài, như đã thấy trong quá trình giao phối cận huyết của chó nhằm duy trì cái gọi là sự thuần chủng của một số giống chó nhất định. Một số giống chó có nhiều biến chứng dường như cố hữu, chẳng hạn như chứng loạn sản xương hông và tuổi thọ ngắn hơn.
Trong các trường hợp khác, chẳng hạn như chuối, chọn lọc nhân tạo đã tạo ra giống lai rất dễ bị vô sinh. Điều này có nghĩa là loài này không thể sinh sản trong tự nhiên, dẫn đến nguy cơ tuyệt chủng cao hơn vì một căn bệnh có thể quét sạch toàn bộ loài một cách hiệu quả.
