Người da đỏ Cherokee ban đầu là một phần của bộ tộc Iroquois ở vùng Hồ Lớn của Châu Mỹ, nhưng vào một thời điểm nào đó trước khi người Châu Âu đến, họ buộc phải di chuyển về phía đông nam. Người Cherokee lần đầu tiên tiếp xúc với người châu Âu vào năm 1540 khi các thành viên trong đoàn thám hiểm của Hernando De Soto đi qua vùng đất Cherokee của Appalachia.
Trong 100 năm sau cuộc gặp gỡ với các nhà thám hiểm Tây Ban Nha, người Cherokee có rất ít nếu có bất kỳ sự tiếp xúc nào với người châu Âu. Vào những năm 1670, bộ lạc bắt đầu thời kỳ tiếp xúc thường xuyên với người châu Âu. Sự tiếp xúc lâu dài với người châu Âu này đã khiến người Cherokee chấp nhận một số cách cư xử và phong tục của châu Âu, từ đó dẫn đến việc phân loại bộ lạc này thành một trong "Năm bộ lạc văn minh".
Vào đầu những năm 1700, Hoàng đế Moytoy đã thống nhất nhiều băng khác nhau của Cherokee thành một bộ tộc duy nhất và đảm nhận vai trò hoàng đế của bộ lạc vào năm 1730. Hoàng đế Moytoy đã đồng ý công nhận Vua George III là người bảo vệ người Cherokee. Trong Chiến tranh Cách mạng, người Cherokee đã hỗ trợ người Anh trong trận chiến.
Từ đầu những năm 1800 trở đi, một số người Cherokee đã di cư về phía tây với nỗ lực thoát khỏi nền văn hóa da trắng mà họ cảm thấy đang xâm phạm lối sống truyền thống. Khi phát hiện ra vàng ở Georgia, những người da trắng sống chung với người Cherokee cho đến thời điểm đó đã quyết định rằng bộ tộc này nên bị xóa bỏ để có thể tiếp cận vàng trên đất của bộ lạc. Do đó, vào năm 1830, chính phủ liên bang đã ban hành Đạo luật loại bỏ người da đỏ, buộc người Cherokee phải rời khỏi quê hương của họ. Cuộc di cư cưỡng bức về phía tây của bộ tộc được biết đến với tên gọi "Đường mòn của nước mắt".
