Người đã khám phá sông Mississippi là Rene-Robert Cavelier, Sieur de la Salle. La Salle, con trai của một thương gia giàu có, đã đến Tân Thế giới để thiết lập giao thương với Người bản địa Người Mỹ.
La Salle đã thực hiện một số cuộc thám hiểm xung quanh Great Lakes và các nhánh sông. Khi La Salle khám phá ra sông Mississippi, ông đã tuyên bố chủ quyền của nó và vùng đầu nguồn xung quanh của nó là Louisiana sau thời vua Louis XIV của Pháp. Sau chuyến thám hiểm ban đầu, La Salle đã thực hiện một chuyến đi vài năm sau đó với bốn con tàu để cố gắng tìm kiếm miệng sông Mississippi và thiết lập một thuộc địa. Một trong những con tàu đã bị cướp biển chiếm đoạt. Trong nỗ lực tiếp cận vùng Vịnh, một con mắc cạn và tất cả hàng hóa bị mất, một con được thuyền trưởng đưa về Pháp và con còn lại ở lại với thuộc địa sắp hỏng.
