Sử dụng diphenhydramine trong một thời gian dài có thể khiến người dùng phát triển khả năng dung nạp với nó, khiến cho liều lượng ngày càng lớn cần thiết, Everyday Health cảnh báo. Vì nó có tác dụng làm khô, nên sử dụng lâu dài cũng có thể gây khô miệng, táo bón, bí tiểu, khô mắt hoặc các triệu chứng khó chịu khác. Người dùng có các tình trạng sức khỏe như tăng nhãn áp, hen suyễn, BPH, tắc nghẽn đường tiết niệu hoặc bệnh tim mạch nên thận trọng khi sử dụng diphenhydramine.
Theo Everyday Health, diphenhydramine là một loại thuốc kháng histamine không kê đơn giúp làm giảm các triệu chứng của bệnh sốt cỏ khô, dị ứng và cảm lạnh thông thường. Do tác dụng phụ gây buồn ngủ phổ biến của nó, nhiều người cũng sử dụng nó như một loại thuốc hỗ trợ giấc ngủ. Sử dụng thuốc kháng histamine khác, bao gồm cả thuốc bôi ngoài diphenhydramine có thể gây buồn ngủ quá mức. Diphenhydramine tương tác với các loại thuốc như thuốc an thần, Valium, thuốc lo âu, thuốc giảm đau theo toa và rượu. Người dùng những loại thuốc này nên tránh sử dụng diphenhydramine do các vấn đề có thể xảy ra với tương tác.Các tác dụng phụ thường gặp của diphenhydramine bao gồm buồn ngủ, chóng mặt, buồn nôn, nhức đầu hoặc chán ăn, báo cáo Everyday Health. Các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm thay đổi thị lực, khó thở hoặc khó đi tiểu. Nếu những triệu chứng này xảy ra, người dùng nên ngừng dùng diphenhydramine và đi khám. Dùng quá liều có thể gây ra các triệu chứng mờ mắt, co giật, lú lẫn, mất ý thức và đặc biệt là ở trẻ em, dễ bị kích động.