Sóc tự vệ bằng cách chạy, ẩn nấp và chiến đấu. Đánh nhau, chẳng hạn như cào và cắn, thường là nỗ lực cuối cùng của sóc. Chạy và thậm chí ngụy trang là bản năng đầu tiên của chúng khi đối mặt với nguy hiểm có thể xảy ra.
Theo Welcome Wildlife, sóc chạy và thậm chí bơi khi trốn tránh những kẻ truy đuổi. Vào những lúc khác, chúng hoàn toàn bất động và ngụy trang dựa vào vỏ cây. Sóc cũng thích giữ những đồ vật như thân cây giữa chúng và tránh nguy hiểm. Vì cây cối rất quan trọng đối với khả năng phòng thủ tự nhiên của chúng, nên sóc săn và làm tổ trong đó.
Một số loài sóc hung dữ hơn những loài khác. Ví dụ, những con sóc đỏ ở Minnesota có nhiều khả năng chống lại những kẻ tấn công nếu chúng phải. Hành vi hung dữ này lan rộng đến các loài sóc khác, thậm chí cùng loài. Chúng có tính lãnh thổ dữ dội và mỗi con sóc có một hoặc hai mẫu không gian riêng.
Mặt khác, sóc đất California đã phát triển các kỹ thuật bảo vệ cụ thể thông qua quá trình tiến hóa và thích nghi. Loài này miễn dịch với nọc độc của rắn đuôi chuông Bắc Thái Bình Dương, hàng xóm và là kẻ săn mồi tự nhiên của nó. Loài này cũng phát tín hiệu bằng đuôi, được gọi là cờ đuôi, để cảnh báo rắn và cho rắn biết rằng chúng biết rắn đang ở đó.
