Chế độ ăn phổ biến của rắn đuôi chuông bao gồm các loài gặm nhấm và các loài động vật có vú nhỏ khác, thằn lằn và chim. Rắn đuôi chuông giết con mồi bằng cách tiêm nọc độc vào nạn nhân thông qua hai chiếc răng nanh sắc nhọn của chúng.
Rắn đuôi chuông hầu hết đi săn vào ban đêm. Để bắt được con mồi, rắn đuôi chuông nằm bất động, cảm nhận không khí xung quanh bằng khứu giác nhạy bén ở cả lỗ mũi cũng như lưỡi của chúng. Khi một con vật nhỏ đến gần, rắn đuôi chuông cắn nhanh chóng, tiêm vào nạn nhân của nó một loại nọc độc gây ra huyết tương dẫn đến sưng tấy, tê liệt và tử vong. Một khi con mồi đã chết, con rắn sẽ nuốt trọn con mồi. Sau khi ăn, rắn đuôi chuông mất khoảng hai tuần để tiêu hóa con mồi.
