Christopher Columbus đã mở các tuyến đường đến châu Mỹ, vì vậy người châu Âu có thể thuộc địa hóa khu vực này. Columbus cũng phát hiện ra vàng ở Caribê, và ông đã tuyên bố chủ quyền vùng đất mới dưới danh nghĩa Đế chế Tây Ban Nha.
Columbus tin rằng việc tiếp cận Ấn Độ và Trung Quốc sẽ dễ dàng đạt được hơn nếu ông tìm ra cách đi vòng quanh các tuyến đường thương mại do người Hồi giáo thống trị ở Trung Đông. Ông tin rằng đi thuyền về phía tây qua Đại Tây Dương sẽ là cách dễ dàng hơn để đến châu Á. Columbus vận động hành lang triều đình Tây Ban Nha cho đến khi các quốc vương Isabella và Ferdinand tài trợ cho chuyến thám hiểm của ông vào năm 1492. Cuối cùng, ông đến Bahamas sau khi đi thuyền trong 36 ngày, và ông tuyên bố lãnh thổ mới cho Tây Ban Nha. Anh tiếp tục hành trình và khám phá Cuba và Hispaniola, hay còn gọi là Haiti và Cộng hòa Dominica. Columbus tin rằng ông đã khám phá ra châu Á và ông trở về Tây Ban Nha để báo cáo về những phát hiện của mình.
Anh bắt đầu một chuyến đi khác vào năm sau và khám phá thêm những hòn đảo khác trong vùng biển Caribê. Ông đã khám phá ra sông Orinoco, thuộc Venezuela ngày nay, trong chuyến đi thứ ba của mình. Tuy nhiên, các khu định cư của ông ở Caribe đã sụp đổ, và ông phải đối mặt với những lời phàn nàn và nổi dậy từ những người dân bản địa. Chế độ quân chủ đã bắt giữ Columbus, và ông bị tước bỏ các tước vị chính thức của mình. Tuy nhiên, ông đã thuyết phục được Vua Ferdinand tài trợ cho chuyến thám hiểm cuối cùng của mình và ông đã cố gắng không thành công để đảm bảo một lối đi đến Ấn Độ Dương vào năm 1502. Columbus không bao giờ tìm thấy một con đường mới đến châu Á.
