Mesopotamia đã sớm trở thành trung tâm thương mại trong lịch sử loài người vì nông dân của nó sớm làm chủ được việc tưới tiêu, cung cấp nhiều cây trồng hơn mức họ cần để hỗ trợ dân cư. Điều này cho phép Lưỡng Hà trao đổi thặng dư với các nước láng giềng. Vị trí của nó giữa châu Âu và châu Á cũng khiến nó trở thành một trung tâm thương mại hàng đầu.
Vào thời cổ đại, Lưỡng Hà dựa vào thương mại để lấy nhiều tài nguyên quan trọng, bao gồm cả sự giàu có về khoáng sản. Các nền văn minh trong khu vực có rất ít tài nguyên thiên nhiên để dựa vào, và chỉ có năng lực nông nghiệp tuyệt vời của nó mới cho phép dân số phát triển mạnh mẽ. Phần lớn giao dịch này xảy ra trước khi phát minh ra tiền đúc và được xử lý thông qua các giao dịch hàng đổi hàng phức tạp. Nhu cầu theo dõi các giao dịch này đã dẫn đến sự phát triển của văn bản nhằm mục đích lưu trữ hồ sơ.
Khi các nền văn minh khác đạt được những tiến bộ của riêng họ trong công nghệ nông nghiệp, các đế chế Lưỡng Hà đã duy trì quyền lực của mình thông qua thương mại. Những ngôi đền của người Sumer đã trở thành những ngân hàng và tổ chức tín dụng đầu tiên, và người Babylon đã phát triển hệ thống ngân hàng thương mại đầu tiên. Sự giàu có này đã tài trợ cho các dự án xây dựng lớn, chẳng hạn như Đại Ziggurat của Babylon, cấu trúc đã trở thành nguồn cảm hứng cho câu chuyện về Tháp Babel.
Cuối cùng, sự giàu có của các đế chế Lưỡng Hà đã trở nên đủ lớn để truyền cảm hứng cho những người bên ngoài tiến hành chiến tranh và khu vực này rơi vào sự kiểm soát của người Ba Tư và người La Mã trước khi cuối cùng rơi vào tay những kẻ chinh phục Hồi giáo vào thế kỷ thứ bảy sau Công nguyên.
