Kẻ thù của sư tử bao gồm voi, trâu và linh cẩu. Con người và thiên nhiên cũng là kẻ thù của sư tử và các quần thể mèo lớn khác.
Những con sư tử trước đây đã đi lang thang qua châu Phi và các khu vực của cả châu Á và châu Âu, nhưng số lượng sư tử tự hào đã giảm dần theo thời gian. Hầu hết các quần thể sư tử được tìm thấy ở các vùng của châu Phi cận Sahara. Một con sư tử châu Á có túi tiếp tục ở Rừng Gir của Ấn Độ. Con người được coi là kẻ thù tồi tệ nhất của sư tử, đặc biệt là từ những người chăn nuôi gia súc săn trộm, đầu độc và săn bắt chúng để bảo vệ đàn gia súc của mình. Sư tử cũng bị săn bắt vì thể thao, điều này làm giảm số lượng của chúng.
Khi dân số mở rộng và các nỗ lực nông nghiệp tăng lên, môi trường sống tự nhiên của sư tử bị mất, dẫn đến số lượng quần thể giảm dần. Kẻ thù gián tiếp của sư tử là biến đổi khí hậu, nguyên nhân làm gia tăng các đợt bùng phát dịch bệnh. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng trong hai đợt bùng phát dịch lớn, cả sư tử và con mồi của chúng đều bị nhiễm bọ ve mang vi rút gây bệnh chó.
Mặc dù con người được coi là kẻ thù tồi tệ nhất của sư tử, nhưng kẻ thù lớn nhất trong môi trường sống tự nhiên của sư tử bao gồm các động vật lớn hơn, chẳng hạn như voi và trâu. Sư tử được biết đến là kẻ hạ gục và giết cả hai con vật nhưng sư tử cũng đã bị chúng giết chết. Linh cẩu đốm được coi là chết nhiều nhất trong môi trường sống của sư tử.
