Nhiều loài động vật ăn thịt lớn ở châu Mỹ săn mồi hươu đuôi trắng, bao gồm sói xám, cá sấu, sư tử núi và các loài mèo lớn tương tự, chẳng hạn như báo đốm. Ngoài ra, hươu nai thường là mục tiêu động vật ăn thịt cỡ trung bình.
Mèo linh miêu, chó sói đồng cỏ và chó sói được biết là có khả năng hạ gục hươu nai hoặc hươu trưởng thành không khỏe mạnh. Có những báo cáo về các loài chim săn mồi, chẳng hạn như đại bàng, cũng cố gắng tấn công những con nai đang ăn thịt nai. Tuy nhiên, do quần thể của cả loài săn mồi lớn và trung bình đều giảm ở hầu hết các vùng của châu Mỹ, nên nguy cơ cao nhất hiện nay đối với nhiều quần thể hươu đuôi trắng là những kẻ săn người và chó nhà.
