Những kẻ săn mồi săn mồi cá mập trắng lớn bao gồm cá voi sát thủ hoặc orcas. Cá mập trắng lớn cũng săn mồi những con cá mập trắng lớn khác nhỏ hơn. Con người cũng có thể đe dọa cá mập trắng lớn khi họ bắt nó trong lưới và bán vây và hàm của nó để lấy tiền.
Cá mập trắng lớn đôi khi ăn thịt đồng loại như những con cá mập ngay trước khi sinh. Những sinh vật biển ăn thịt này cũng ăn thịt cá voi răng nhỏ, động vật chết, hải cẩu và rùa biển.
Cá mập là một phần của chế độ ăn kiêng của orcas. Những con cá voi sát thủ này lật ngược con cá mập trắng lớn trước khi nuốt chửng chúng. Khi con cá mập hóp bụng, nó đang trong tình trạng tê liệt và không có khả năng tự vệ. Trạng thái này khiến Orcas dễ dàng ăn thịt cá mập.
