Cú trưởng thành thường không làm mồi cho các động vật khác làm nguồn thức ăn, mặc dù cú và trứng cú bị cáo, mèo, linh miêu, sói đồng cỏ, gấu trúc và gấu đen Mỹ ăn thịt. Một số động vật khác ăn tổ hoặc trứng bao gồm ôpôt, quạ và quạ. Trong một số trường hợp, những con non bị bệnh, suy yếu hoặc chết đói được bố mẹ hoặc anh chị em của chúng ăn thịt,
Diều hâu, đại bàng Bắc Mỹ và các loài cú khác đôi khi làm mồi cho cú trưởng thành, nhưng điều này thường do tranh chấp lãnh thổ gây ra. Một số con cú trưởng thành cũng trở thành nạn nhân của con mồi. Con người thường gây ra mối nguy hiểm lớn nhất cho loài cú thông qua việc phá hủy môi trường sống, khiến loài cú có ít khu vực hơn để săn mồi và làm tổ. Ô tô cũng gây nguy hiểm lớn cho những con cú săn mồi và hạ cánh dọc theo đường vì những con cú đó thường bị những chiếc ô tô đi qua đâm vào. Một số con cú cũng bị giết khi chúng bay vào các công trình hoặc vật thể nhân tạo, chẳng hạn như các tòa nhà, hàng rào dây thép gai hoặc đường dây điện. Con người cũng cố ý giết cú bằng cách sử dụng súng, bẫy hoặc thuốc độc. Một số con cú bị ngộ độc do vô ý khi chúng ăn phải loài gặm nhấm đã ăn phải chất độc hoặc chúng tiếp xúc với chất ma cà rồng bôi trên gia súc.
Cú tuyết và cú sừng lớn săn mồi các loài cú khác vì chúng có tính lãnh thổ. Nếu những con cú này xâm phạm lãnh thổ của chúng, cú tuyết và cú sừng lớn sẽ ăn thịt chúng để giảm bớt sự cạnh tranh. Càng nhiều cú trong một lãnh thổ dẫn đến càng ít tài nguyên.
Các loài chim săn mồi khác như diều hâu và đại bàng cũng ăn cú. Mặc dù điều này không xảy ra thường xuyên, nhưng nó có thể xảy ra vì cả cú và chim săn mồi đang tranh giành nhau trên cùng một lãnh thổ. Thông thường, những con cú quá lớn nên chim không thể chiến đấu hiệu quả, còn diều hâu và đại bàng thì để chúng yên.
Cáo và linh miêu kiếm ăn những con cú con hoặc cú mèo. Chúng thường rình rập và tấn công những tổ không có người bảo vệ. Tuy nhiên, những con cú trưởng thành bảo vệ tổ của chúng có thể giết chết cáo và mèo.
