Chồn hôi là con mồi của nhiều loài khác nhau, bao gồm pumas, cầy hương, sói đồng cỏ, cáo, linh miêu, lửng Mỹ và nhiều loài chim săn mồi khác nhau. Chồn hôi bảo vệ chống lại sự săn mồi thông qua màu sắc cảnh báo và khả năng phun một chất dịch dính, có mùi hôi từ các tuyến hậu môn của chúng, gây khó chịu cho mắt. Tuy nhiên, chim săn mồi ít bị đe dọa bởi khả năng phòng thủ của chồn hôi vì khứu giác của chúng thường yếu hơn nhiều so với động vật ăn thịt động vật có vú.
Chồn hôi có chiều cao thấp và đặc biệt không nhanh. Vì vậy, khả năng phun xạ hương của họ là một trong những cách phòng thủ chính của họ. Tuy nhiên, một số loài chồn hôi có thể leo trèo để thoát khỏi sự săn mồi. Chúng thường đưa ra màn hình cảnh báo trước khi phun bằng cách nhấc đuôi hoặc trồng cây chuối. Nếu mối đe dọa vẫn tiếp diễn, chúng sẽ uốn cong chân sau về phía trước và phun, cố gắng nhắm vào mắt kẻ tấn công.
Bản thân chồn hôi là những kẻ săn mồi, mặc dù chúng ăn một số loài thực vật. Con mồi động vật phổ biến nhất của chúng bao gồm côn trùng, sâu, động vật gặm nhấm, thằn lằn, rắn, chim và trứng. Chồn hôi hoạt động mạnh nhất vào ban đêm. Chúng là loài đào hang tự nhiên và đào tìm con mồi và cũng tự tạo hang cho mình. Ở những vùng khí hậu lạnh hơn, chồn hôi tích tụ chất béo dự trữ trong suốt mùa hè, vì vậy chúng có thể ở trong ổ và ngủ trong hầu hết mùa đông. Tuy nhiên, đây không phải là trạng thái ngủ đông thực sự, vì chúng thường hoạt động trở lại trong thời gian ấm áp.
