Mặc dù tổng số phụ thuộc phần nào vào cách người ta xác định thời kỳ thuộc địa, nhưng các ước tính sơ bộ cho thấy rằng trong các thế hệ sau chuyến thám hiểm Columbus đến, từ 90 đến 95% dân số thổ dân châu Mỹ tiếp xúc với người da trắng đã bỏ mạng.
Các con số chính xác về lệ phí tử vong của người Mỹ bản địa khác nhau giữa các học giả nghiên cứu. Một số tuyên bố con số cao tới 18 triệu người chết, trong khi những người khác cho rằng con số này thấp tới 1,8 triệu. Trong mọi trường hợp, các học giả đồng ý rằng các kết quả về xã hội, văn hóa, cấu trúc chính trị và tính toàn vẹn của người Mỹ bản địa là hoàn toàn tàn khốc, cho phép người châu Âu có được cơ sở vô song trong việc tìm kiếm đất đai, lao động và tài nguyên.
Trong số tất cả các nguyên nhân gây ra cái chết của người Mỹ bản địa trong thời kỳ thuộc địa, cho đến nay bệnh tật là nguyên nhân gây tàn phá nặng nề nhất. Trong khi bệnh đậu mùa, do người châu Âu mang lại, là căn bệnh được trích dẫn rộng rãi nhất trong số những căn bệnh giết người này, những căn bệnh khác, bao gồm sốt phát ban, cúm và bệnh dịch hạch, cũng đóng những vai trò nham hiểm. Mặc dù phần lớn việc truyền bệnh cho người Mỹ bản địa được cho là không cố ý, nhưng cũng có bằng chứng về các đợt lây truyền, thực sự là nhiễm trùng, đã được tính toán trước. Nếu ai đó mở rộng khái niệm về thời kỳ thuộc địa sang kỷ nguyên của thế kỷ 19, thời kỳ chứng kiến dòng người da trắng định cư lớn nhất vào phía tây Bắc Mỹ, thì phí tử vong sẽ tiếp tục tăng chóng mặt.
Một tuyên bố do Cục Điều tra dân số Hoa Kỳ đưa ra vào năm 1894 cho thấy rằng, cho đến nay, các cuộc chiến tranh do chính phủ Hoa Kỳ tiến hành chống lại người Mỹ bản địa lên tới con số ít nhất là 40. tuyên bố bổ sung cảnh báo rằng tổng số tử vong thực tế cho người bản địa phải thực sự cao hơn nhiều - nhiều hơn tới 50%.
