Tắc kè có nhiều loài săn mồi tự nhiên, đối tượng chính là rắn. Nhện lớn, chim và các loài động vật có vú khác cũng ăn tắc kè.
Khi đối mặt với một kẻ săn mồi tiềm năng, nhiều con tắc kè có thể bị mất đuôi. Việc tự cắt cụt hoặc tự động này giúp tắc kè thoát thân vì chiếc đuôi tách ra sẽ vặn vẹo và đánh lạc hướng kẻ săn mồi, cho phép tắc kè chạy thoát. Trong hầu hết các trường hợp, tắc kè sẽ mọc một chiếc đuôi thay thế bằng sụn. Sau khi mối nguy hiểm giảm đi, tắc kè thường sẽ quay trở lại với chiếc đuôi đã tách rời của nó và nếu có, tắc kè sẽ ăn thịt nó. Tắc kè cũng có thể thoát khỏi những kẻ săn mồi bằng cách sử dụng các miếng đệm ngón chân được thiết kế để leo lên các bề mặt thẳng đứng một cách trơn tru.
