Các nhà sử học ước tính rằng dân số người Mỹ bản địa vào thời điểm Columbus đổ bộ đầu tiên là khoảng 50 triệu người và dân số này giảm tới 90% vào năm 1700. Các nhà sử học cho rằng sự lây lan của dịch bệnh, do thiếu đa dạng di truyền và tiếp xúc với người châu Âu và châu Phi, nguyên nhân dẫn đến việc giết chết từ 50 đến 90 phần trăm dân số người Mỹ bản địa trong thời gian này.
Đến năm 1600, dịch bệnh đã tiêu diệt các dân số người Mỹ bản địa ở Latinh và Nam Mỹ. Ví dụ, hai trận dịch sốt xuất huyết do vi rút riêng biệt vào năm 1545 và 1576 đã cướp đi sinh mạng của từ 7 đến 18 triệu hoặc lên đến 85 phần trăm dân số Mexico, và bệnh giang mai, sốt rét và đậu mùa đã xóa sổ nhiều bộ tộc ở Nam Mỹ. Những đợt bệnh đậu mùa, dịch hạch, sốt phát ban và sốt vàng da liên tiếp quét qua các vùng khác nhau vào nhiều thời điểm khác nhau trong thế kỷ 17. Các dịch bệnh khác bắt nguồn từ việc tiếp xúc với động vật đã được thuần hóa, chẳng hạn như dịch tả bùng phát liên quan đến việc gia súc bị ô nhiễm nước uống. Những trận dịch này đôi khi quét sạch toàn bộ các quốc gia, chẳng hạn như Carib và Arawak.
Trong một số trường hợp, dịch bệnh lây lan trước khi những người định cư châu Âu đến. Ví dụ, các bộ lạc ở Massachusetts và các vùng khác của New England đã trải qua dịch bệnh giết chết tới 90% dân số bản địa trong khoảng thời gian từ năm 1600 đến năm 1620, trước khi người Thanh giáo và các nhóm khác xâm chiếm khu vực này. Các học giả cho rằng những dịch bệnh này là do tiếp xúc trực tiếp hoặc gián tiếp với các thương nhân Pháp và Hà Lan.
Các nguyên nhân khác dẫn đến sự suy giảm dân số người Mỹ bản địa bao gồm chiến tranh với người châu Âu và giữa họ với nhau, và sự đan xen giữa các chủng tộc châu Âu và thổ dân châu Mỹ. Ví dụ, những người định cư Tây Ban Nha, những người hoàn toàn là nam giới, có xu hướng kết hôn với phụ nữ của các bộ lạc địa phương có dân số nam đã thiệt mạng trong trận chiến hoặc do bệnh tật.
