Chạy giữa tiểu bang Missouri và nguồn của nó ở Montana, con sông dài nhất ở Bắc Mỹ là sông Missouri. Con sông này chảy dài 2.341 dặm cho đến khi đến cửa sông Mississippi ở phía bắc St Louis. Sông Missouri, chỉ dài hơn sông Mississippi một chút, kết hợp với nó để tạo thành hệ thống sông lớn thứ tư trên thế giới sau sông Nile, sông Amazon và sông Dương Tử.
Trong những năm đầu khám phá Bắc Mỹ, sông Missouri từng được cho là "Con đường Tây Bắc" huyền thoại, hay tuyến đường thủy nối giữa Đại Tây Dương và Thái Bình Dương xuyên lục địa Bắc Mỹ. Cuộc thám hiểm của Lewis và Clark, xảy ra từ năm 1804-1806, đã chứng minh niềm tin đó là sai khi họ đến điểm đầu phía tây của sông Missouri vào năm 1805. Tuy nhiên, con sông vẫn là một trong những tuyến đường chính cho sự mở rộng của Mỹ trong suốt những năm 1800 với số lượng ngày càng nhiều thuyền hơi nước trên sông cung cấp phương tiện vận chuyển cho những người định cư và buôn bán lông thú đến vùng lãnh thổ phía tây của Hoa Kỳ khi đó.
Gần 530.000 dặm vuông lưu vực được thoát nước bởi sông Missouri, kéo dài một khu vực từ Great Plains đến Rocky Mountains. Khoảng 10 triệu người sống trong các khu vực bao gồm lưu vực sông. Thành phố lớn nhất ở đầu nguồn sông Missouri là Denver, Colo., Với hơn 600.000 dân.
