Cá mập hổ là động vật săn mồi ở đỉnh, nhưng chúng rất dễ bị làm mồi bởi những động vật săn mồi ở đỉnh khác - đặc biệt là con người. Ngoài việc bị con người tiêu thụ do hoạt động vây bắt và đánh bắt, cá mập hổ còn bị ăn thịt bởi cá mập trắng lớn, cá voi sát thủ và các loài cá mập hổ khác.
Mỗi năm, hàng triệu con cá mập trở thành nạn nhân của việc mổ vây của con người, do đó vây bị cắt để dùng làm súp vây cá mập và xác cá bị ném lên tàu. Ngoài vây, là thành phần chính trong súp vây cá mập, cá mập hổ cũng được thu hoạch để lấy gan và thịt của chúng.
Cá mập trắng lớn, loài cá săn mồi lớn nhất thế giới, cũng giết và ăn thịt cá mập hổ, phần lớn là do lợi thế về kích thước của cá mập trắng lớn hơn cá mập hổ. Cá voi sát thủ, còn được gọi là orcas, ăn cá mập hổ như một bữa ăn cơ hội và tích cực săn cá mập hổ nhằm tranh giành các món mồi của cá voi sát thủ.
Cá mập hổ cũng ăn những con cá mập hổ khác. Cá mập hổ thuộc giống cá mập, nghĩa là cá mập con phát triển trong trứng bên trong tử cung mẹ, và ngay khi sinh ra, chúng phải bơi ra xa mẹ để tránh bị ăn thịt. Ngay cả khi nhộng trưởng thành thành con trưởng thành, vẫn có một mối đe dọa dai dẳng là bị tiêu thụ bởi bất kỳ loài cá mập lớn hơn nào.
