Cá da trơn có nhiều loại động vật ăn thịt, bao gồm rắn, gấu trúc, chồn, rái cá, chim lội nước, cá sấu, cá sấu, thằn lằn lớn, con người và các loài cá khác. Cũng như hầu hết các loài, cá da trơn có nhiều hơn động vật ăn thịt khi chúng còn nhỏ hơn là khi chúng trưởng thành. Một số loài cá da trơn già, lớn có thể phát triển nhanh hơn tất cả các loài săn mồi ngoại trừ con người.
Các loài cá săn mồi, chẳng hạn như cá vược miệng lớn, cá vược miệng nhỏ, cá rô, walleye, cá vược sọc và cá pike, thường ăn cá trê non. Ngoài ra, cá da trơn lớn hơn là một trong những kẻ săn mồi quan trọng nhất của cá da trơn non. Động vật trên cạn thường săn cá da trơn ở vùng nước nông. Cá sấu và cá bông lau thường tụ tập tại các hố nước khô để tiêu thụ những con cá da trơn bị mắc cạn. Rắn nước nâu, một loài không độc ở miền nam Hoa Kỳ, chủ yếu sống trên cá da trơn. Những con rắn này sẽ nắm chặt các cành cây bằng đuôi của chúng trong khi ngụp đầu dưới nước cho đến khi chúng bắt được một con cá trê nhỏ. Nhiều loài rắn nước khác tiêu thụ cá da trơn khi có cơ hội.
Vì chúng bị ăn thịt bởi quá nhiều kẻ săn mồi, nhiều loài cá da trơn đã tiến hóa ngạnh hoặc các đặc điểm khác để tự bảo vệ mình. Nhiều con có gai cung cấp nọc độc vào bất kỳ động vật ăn thịt nào. Một số loài cá da trơn thậm chí còn phát triển khả năng tạo ra một cú sốc điện mạnh cho bất kỳ động vật nào chạm vào chúng.
