Kentucky và Illinois là hai tiểu bang giáp ranh giữa hai sông Ohio và Mississippi. Nơi giao nhau của hai hệ thống sông này nằm gần Cairo, Illinois, trong lịch sử là một cảng sông sầm uất.
Phần Mississippi bên dưới ngã ba sông Ohio được gọi là Hạ Mississippi. Ohio tăng hơn gấp đôi lưu lượng nước của Mississippi. Giữa đóng góp này và đóng góp của một số con sông nhỏ khác ở hạ lưu, Hạ lưu Mississippi rộng hơn một dặm ở một số khu vực cho đến khi nó đến khu vực đồng bằng Louisiana.
Mặc dù chỉ có hai tiểu bang tiếp giáp với cả hai con sông lớn, Mississippi chứa nước chảy từ 31 tiểu bang và hai tỉnh của Canada. Ngoại trừ một số con sông và vùng nước ven biển vùng Vịnh nhỏ chảy vào Great Lakes và Vịnh Hudson, tất cả nước chảy giữa Dãy núi Rocky và Dãy núi Appalachian đều chảy vào Mississippi.
