Một trong những tác động đáng kể nhất của chủ nghĩa đế quốc Tây Ban Nha ở Mỹ Latinh là sự tàn phá của các dân tộc bản địa. Cuộc chinh phục của Tây Ban Nha ở Nam và Trung Mỹ đã làm giảm dân số địa phương từ ước tính 50 triệu người xuống còn khoảng 8 người triệu.
Mặc dù nhiều người bản địa đã bị giết trong khi chống lại các cuộc xâm lược của Tây Ban Nha, hầu hết các trường hợp tử vong là do sự lây lan của các dịch bệnh ở châu Âu. Người Mỹ bản địa chưa bao giờ tiếp xúc với những căn bệnh này và không có khả năng miễn dịch tự nhiên đối với chúng, gây ra những bệnh thông thường như sởi và ho gà để lại hậu quả chết người. Nhiều người sống sót sau căn bệnh này đã bị người Tây Ban Nha bắt làm nô lệ, dẫn đến nhiều người chết hơn do suy dinh dưỡng và làm việc quá sức.
Chủ nghĩa đế quốc Tây Ban Nha ở Mỹ Latinh cũng đã làm giàu cho Tây Ban Nha và hỗ trợ tài chính cho các cuộc chiến chống lại các cường quốc châu Âu khác. Thực dân Tây Ban Nha tìm kiếm các kim loại quý và đá quý, sử dụng lao động nô lệ để khai thác một lượng lớn bạc và các vật liệu có giá trị khác.
Sự tham gia của Tây Ban Nha ở Mỹ Latinh cũng giúp thúc đẩy hoạt động buôn bán nô lệ xuyên Đại Tây Dương. Thực dân Tây Ban Nha tin rằng người bản địa không thích hợp để làm việc trong các hầm mỏ, vì vậy họ đã nhập khẩu nô lệ châu Phi để làm việc thay thế. Tây Ban Nha không phải là cường quốc châu Âu duy nhất sử dụng nô lệ châu Phi trong các thuộc địa châu Mỹ của mình, nhưng nó là một khách hàng lớn. Điều này đã góp phần gây ra sự tàn phá và bất ổn lâu dài ở châu Phi. Nó cũng dẫn đến những thay đổi về nhân khẩu học và văn hóa của Mỹ Latinh khi nô lệ châu Phi trộn lẫn với dân bản địa.
