Hernando de Soto khám phá ra sông Mississippi vào năm 1541. De Soto là nhà thám hiểm đầu tiên đi vào vùng đất nội địa của Bắc Mỹ.
Năm 1539, nhà thám hiểm châu Âu Hernando de Soto bắt đầu một cuộc hành trình mà trước đó chưa có người nào thử. Với hơn 600 người đàn ông, de Soto đã đi từ khu vực ngày nay là Tampa, Florida, đến khu vực đông nam của Hoa Kỳ với hy vọng tìm thấy vàng và các kho báu khác. Phi hành đoàn đã khám phá các khu vực sẽ trở thành Florida, Georgia, Alabama, Tennessee, Carolinas, Arkansas và Mississippi. Trong cuộc hành trình của mình, anh đã khám phá ra sông Mississippi, nhưng de Soto cũng mất mạng vì một cơn sốt vào mùa xuân năm 1542.
