Thằn lằn cá sấu là loài ăn thịt riêng và là con mồi của nhiều loài động vật khác nhau, bao gồm mọi thứ, từ dế và ốc sên đến nòng nọc ếch, trứng chim và thậm chí cả các loài thằn lằn khác và thằn lằn cá sấu non. Chúng là những thợ săn phàm ăn, tấn công bằng bộ hàm lợi hại, sử dụng cả thị lực và giác quan hóa học nhạy bén của mình để theo dõi và kiểm tra con mồi trước khi tấn công và nuốt chửng nó.
Thằn lằn cá sấu thường săn mồi da bò phương Tây và các loài bò sát nhỏ khác mà chúng có chung môi trường sống. Chúng cũng là loài ăn thịt và thường xuyên có thói quen tiêu thụ thằn lằn cá sấu non và mới nở, đôi khi thậm chí cả con của chúng. Ngoài ra, chúng được một số nhà nghiên cứu cho là tìm kiếm và tiêu thụ trứng chim.
Côn trùng và động vật chân đốt chiếm một tỷ lệ lớn trong khẩu phần ăn của thằn lằn cá sấu. Nhện và bọ cạp thường xuyên là con mồi, trong khi những loài côn trùng ít nguy hiểm hơn như dế, ốc sên, bọ nái và rết là thức ăn phổ biến cho loài thằn lằn mạnh mẽ. Ấu trùng và nhộng côn trùng chưa trưởng thành cũng được coi là con mồi khả thi.
Thằn lằn cá sấu lột da thường xuyên và cũng có thể rụng đuôi nếu bị tấn công hoặc sợ hãi. Mặc dù việc rụng đuôi có thể giúp thằn lằn thoát khỏi kẻ săn mồi hoặc đối thủ, nhưng thằn lằn phải chịu đựng trong quá trình mọc lại vì quá trình tái tạo khiến cơ thể của nó bị ảnh hưởng nghiêm trọng.
