Rắn khôn là loài ăn thịt và săn mồi côn trùng, sên, giun, thằn lằn, động vật lưỡng cư, động vật gặm nhấm và đôi khi cả cá. Một số loài rắn lục, chẳng hạn như rắn ruy băng, đặc biệt thích ếch. Rắn lục thông thường ăn nhiều loại động vật nhỏ khác nhau, kể cả các loài rắn khác.
Rắn khôn chủ yếu ăn con mồi sống nhưng đôi khi cũng ăn cả trứng. Chúng dường như miễn dịch với chất tiết độc hại bảo vệ ếch và cóc khỏi những kẻ săn mồi khác và có thể tiêu thụ những động vật lưỡng cư đó mà không bị tổn hại. Trên thực tế, một phần lớn chế độ ăn của chúng trong tự nhiên thường được tạo ra từ ếch và cóc. Ngoài ra, nước bọt của rắn có thể gây độc cho một số con mồi, làm giảm khả năng nuốt của rắn. Rắn khôn không có khả năng nhai hoặc xé xác con mồi, vì vậy nó luôn bị nuốt chửng toàn bộ.
