Một số kẻ thù của bạch tuộc bao gồm cá chình, cá mập, cá bơn, cá tuyết và cá heo. Bạch tuộc sử dụng biện pháp ngụy trang để bảo vệ bản thân khỏi những kẻ săn mồi, điều này cho phép nó ẩn nấp trong tầm nhìn dễ thấy. Nó cũng nhả ra một đám khói đen để che chỗ thoát thân nếu bị kẻ thù tấn công.
Đám mây khói đen, thường được gọi là mực, cũng làm giảm khứu giác của kẻ thù, khiến bạch tuộc khó theo dõi. Nó nhanh chóng thoát khỏi bị tổn hại nhờ khả năng đẩy nước qua lớp áo của nó để tự đẩy về phía trước với tốc độ lớn. Bạch tuộc có bộ hàm giống như mỏ và nước bọt có nọc độc dùng để tự vệ và khuất phục con mồi. Bạch tuộc cũng tự vệ bằng khả năng điều động cơ thể mềm mại của mình vào các vết nứt và kẽ hở cực kỳ nhỏ. Hình thức phòng thủ cơ bản nhất của nó là khả năng ngụy trang cơ thể, cho phép nó ẩn nấp trong tầm nhìn dễ thấy. Các tế bào sắc tố và các cơ chuyên biệt trong da của nó cho phép nó phù hợp với màu sắc, hoa văn và kết cấu của môi trường xung quanh gần như ngay lập tức. Nó có thể mất một cánh tay để thoát khỏi kẻ thù và mọc lại cánh tay sau đó. Hai phần ba số tế bào thần kinh của nó nằm trong cánh tay của nó. Điều này cho phép các cánh tay thực hiện các nhiệm vụ giải quyết vấn đề một cách độc lập với đầu, ngay cả khi con bạch tuộc đang tham gia vào một nhiệm vụ riêng biệt. Các cánh tay cũng phản ứng với các kích thích ngay cả khi chúng đã bị cắt rời khỏi cơ thể của bạch tuộc.
