Những nguy hiểm mà những người tiên phong đi trên Đường mòn Oregon phải đối mặt phần lớn là do kiệt sức, bệnh tật và tai nạn trên đường đi. Nhiều vụ tai nạn đến từ việc phải băng qua sông, có thể dẫn đến mất đồ đạc và thậm chí mất mạng.
Đường mòn Oregon bắt đầu ở Missouri và trở thành tuyến đường phổ biến cho những người muốn di cư từ miền đông Hoa Kỳ sang miền tây, kết thúc ở Thành phố Oregon, Oregon. Đối với hầu hết những người định cư, chuyến đi kéo dài khoảng 5 tháng. Nó không phải là một tuyến đường duy nhất mà là một loạt các đường mòn toa xe được sử dụng bởi những người di cư từ năm 1841 đến năm 1869 và tuyến đường được đánh dấu bằng hàng trăm ngôi mộ của những người đã chết trên chuyến đi.
Số người chết của những người tiên phong băng qua 2.000 dặm của Đường mòn Oregon trong các chuyến tàu toa xe được ước tính vào khoảng 20.000 người. Chín mươi phần trăm là do các bệnh, chẳng hạn như thủy đậu, cúm và sởi; hầu hết là do bệnh tả, một bệnh đường ruột truyền nhiễm có thể tấn công nhanh chóng. Kiết lỵ, một chứng viêm đường ruột gây ra những cơn đau dạ dày cấp tính, là kết quả thường xuyên của việc ăn thức ăn đã hư hỏng.
Nhiều trường hợp tai nạn thương tích và tử vong là do bị bánh xe ô tô cán qua, một mối nguy hiểm mà trẻ em đặc biệt dễ mắc phải. Các vụ xả súng ngẫu nhiên là một nguyên nhân quan trọng khác dẫn đến thương tích và tử vong do tai nạn.
